慢性丙型肝炎抗病毒治疗无应答

虽然PEG-IFN联合利巴韦林治疗慢性丙肝获得了极大的成功，但仍有部分患者对治疗无应答（完全无应答、部分病毒学无应答、突破和复发），被称为难治性患者。每一名患者都存在固定的或是可校正的预示着不良预后的预测因素。识别这些因素，特别是可校正的因素对改善治疗效果有重要意义。Cafer Eroglu教授和Resat Ozaras教授分别对丙肝无应答的病毒因素和宿主因素进行了综述。

丙肝无应答的病毒因素——病毒载量和基因型等

Cafer Eroglu教授是土耳其Ondokuz Mayis大学医学部微生物与感染病系博士，他认为影响丙肝感染结局最重要的病毒因素是HCV的基因型、病毒载量和病毒核酸序列的变异。

HCV分为6个基因型，不同基因型感染时疾病发展的自然进程、是否发展为肝细胞肝癌以及对治疗的应答情况等目前已经得到了广泛研究。基因1b型对抗感染治疗应答很差，无应答者占54%~58%，而基因2，3型应答良好，无应答者仅有18%~24%。基因1型HCV更耐受干扰素、病毒载量下降更慢。

HCV很容易变异，除存在6个基因型外，还存在大量的亚型和准种，可能影响毒株的传播、肝病发生的病理机制、肝外表现、抗病毒治疗结局或肝移植结局。如研究显示晚期肝硬化患者中HCV 准种多样性和淋巴细胞对HCV 抗原的增生反应都预示着较低的SVR。

HCV RNA的水平在未治疗患者中通常是恒定的，反映了HCV产生和清除的动态平衡，但在不同患者间，其基线水平可有3~4 log /mL的差异。其原因不明，可能与合并感染其他病毒（如HIV、HBV）、患者年龄、HCV重复感染、甚至检测手段等有关。治疗前的HCV病毒载量对是否获得SVR也有重要的预测作用，如EPIC3试验显示基线HCV RNA 水平≤600 000/mL的患者获得SVR的可能性更大。

随着PEG-IFN的出现，大量研究使用今天被称为标准治疗的方案重新治疗了那些对传统干扰素无应答的丙型肝炎患者。Eroglu教授从这些研究中总结了3个宝贵的经验和教训：①大多数文献所报告的SVR率为10%~15%；②较初治者而言，经治患者更容易复发；③在复治过程中，既往HCV RNA的下降情况有助于预测新治疗的效果。
Eroglu教授还介绍了土耳其的相关资料。土耳其的丙肝患者以基因1b型为主，2型和4性非常罕见。这一基因型分布可以解释一些临床试验的不佳结果。“标准治疗应根据患者的基因型做出相应调整。”

丙肝无应答的宿主因素——肝纤维化和超重等

首先Ozaras教授就指出，对于治疗无应答的患者，无论是哪一类型，都必须检查患者的依从性如何以及药物剂量是否适合。

一些研究发现BMI是慢性丙肝治疗无应答的不利因素，如Bressler等研究认为BMI>30  kg/m2是独立于基因型和肝硬化的预测治疗应答不良的因素，与体重正常和超重患者比，肥胖患者的比值比为0.23。其他一些研究显示非酒精性脂肪肝加速慢性丙肝患者肝纤维化的发生，增加肝硬化的发生率。还有数据表明，高脂血症、糖尿病、胰岛素抵抗以及其他一些代谢因素都可能会影响治疗应答率。所以慢性丙肝患者应当减肥，规律锻炼并加强糖尿病和高脂血症的控制。

肝硬化患者对HCV治疗的应答率很低。与非肝硬化患者相比，肝硬化患者的比值比为0.15。联合使用PEG-IFN和标准剂量的利巴韦林治疗能使半数患者获得持续病毒学应答。但治疗的副作用比较常见，常需减量甚至终止治疗。

此外研究表明，不论哪个年龄段的丙肝患者，男性发生肝硬化的速度是女性的10倍以上，提示雌激素在调节纤维化和一些介质的表达中发挥了一定作用。

最后，Ozaras教授强调，临床医生应当密切关注这些预测因素，并尽量改善那些可校正的因素。